Ses excellentes prestations en club l'amènent à découvrir la sélection espagnole le 17 août 2005 contre l'Uruguay. Parfait remplaçant de l'inamovible Casillas, il est régulièrement appelé par le sélectionneur Luis Aragonés. Considéré comme l'un des meilleurs gardiens évoluant en Espagne, il est recruté par Liverpool pour remplacer son gardien vieillissant, Jerzy Dudek. Titulaire depuis la saison 2006/2007, il s'impose rapidement comme un des leaders de l'équipe. Finaliste de la C1 contre le Milan AC (1-2), vainqueur de la Coupe d'Angleterre contre West Ham (3-3), Reina ravi son entraîneur, Rafael Benitez, qui dit de lui qu'il n'est pas seulement le meilleur gardien d'Espagne, mais bien un des meilleurs gardiens du monde. Dans la tête du sélectionneur Luis Aragonés, Reina demeure toutefois le numéro 2 dans la hiérarchie des gardiens pour l'Euro 2008. Mais si l'Espagne connaît un autre épisode Canizares (le gardien de Valence s'était sectionné un tendon du pied en faisant tomber une bouteille de parfum peu avant le mondial 2002), il se pourrait bien que l'on voit à l'oeuvre le chauve de Liverpool.